在五十八歲時,在牛津與 Joy Davidman Gresham 結為夫妻,婚後生活亦非常美滿,教會內外的人都以此讚美上帝,述說主的偉大,使信靠祂的人能幫助許多的人,又讓他能得到這樣美滿的生活與生命見證。在婚後的某天,他的妻子在檢查身體時發現患上了末期癌症,當聽到這消息時他馬上向上帝禱告。然後,他的妻子也真的康復了,經過各種的醫學檢驗,報告亦證實了他的妻子癌病已經康復。這時他們又再次回到昔日的幸福、快樂生活,並如常地感謝上帝、讚美主。
但是,在某次外遊時,他的妻子癌症突然復發,而這次他無論如何禱告,妻子的病情亦沒有康復,沒多久就死了。路易斯與他的愛妻的幸福婚姻生活,就在這四年後結束了。他妻子的死,對他的打擊非常大,亦差點令他的信仰面臨崩潰。他甚至會想:「上帝既然是明明存在的,為什麼上帝這麼殘忍?為什麼要這樣對待我?」而他的妻子死前,反而對着牧師說:「I am at peace with God(我安息主懷了)。」